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Co-infecção VIH/SIDA e Tuberculose 

 Introdução

Em indivíduos infectados pelo Mycobacterium tuberculosis (Mt), a infecção pelo VIH é o maior factor de risco para o desenvolvimento da forma activa da tuberculose (TB), seja ela TB susceptível ou resistente (2). Como tal, a epidemia global da infecção pelo VIH aumentou a prevalência de TB em muitos países (2). Estes indivíduos são os primeiros a manifestar os sintomas da TB no caso da existência de um surto. Assim, torna-se necessário não só saber a serologia para o VIH em doentes com TB diagnosticada, mas também testar os indivíduos VIH positivos para a infecção pelo Mt, quer latente ou activa.

A interacção entre o VIH e a TB é bidireccional. O VIH aumenta as probabilidades de reactivação em 20 vezes e aumenta o risco de reinfecção por estirpes de Mt potencialmente resistentes. Por outro lado, a TB provoca activação celular e produção excessiva de citocinas e quimiocinas, o que estimula a replicação do VIH e acelera a evolução para a SIDA (3).

Apesar da TB ser uma doença curável e dos tratamentos já disponíveis para a infecção pelo VIH, a taxa de mortalidade por TB em indivíduos co-infectados continua a ser elevada. Tal prende-se essencialmente com três factores: (i) TB não diagnosticada nos indivíduos com diagnóstico de infecção pelo VIH e com terapia anti-retroviral; (ii) infecção pelo VIH não diagnosticada em indivíduos com TB diagnosticada; (iii) diagnóstico e tratamento das duas infecções, mas numa fase demasiado tardia (4). É imperativa a actuação a estes três níveis, de modo a colmatar estas falhas e assim reduzir a taxa de mortalidade causada por esta co-infecção.

 

  Epidemiologia

A partir da década de 1980 a epidemia do VIH conduziu a um aumento significativo da prevalência de TB, bem como o aumento da taxa de mortalidade por TB em vários países, especialmente aqueles situados no sul e leste africano (1). A Organização Mundial de Saúde reporta que no ano 2012, 13% dos indivíduos com TB estavam co-infectados com o VIH, o que equivale a 1,1 milhões de pessoas. O continente africano, o mais afectado, representa uns massivos 75% dos novos casos de co-infecção (1), no entanto, o sul asiático (Índia, Tailândia, Indonésia e Mianmar) e a Europa de leste (Ucrânia e Rússia) apresentam também elevada prevalência (4). Apesar da taxa de mortalidade por TB associada ao VIH ter vindo a diminuir na última década, em 2012 foram-lhe associados ainda cerca de 320 000 óbitos (1).

Não obstante o sucesso do scale-up da terapia anti-retroviral em doentes com VIH/SIDA, entre 8% e 26% dos doentes falecem durante o primeiro ano de tratamento na África subsaariana (5). Estudos relatam que a TB, quer diagnosticada ou não, e especialmente a TB disseminada, é responsável por 40% a 50% destas mortes (4). Da mesma forma, se um indivíduo com TB estiver co-infectado e não estiver sujeito a terapia anti-retroviral, a mortalidade também é elevada e ocorre principalmente durante as primeiras semanas de tratamento anti-bacilar (6).

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Prevenção da Tuberculose em indivíduos infectados com VIH

Terapêutica anti-retroviral (TARV)

A terapêutica anti-retroviral apresenta-se como um ponto crítico na redução da morbilidade e mortalidade por TB em indivíduos com VIH. Reduz o risco de TB em 65% independentemente dos valores de células CD4+ (7) e quando combinada com a terapia preventiva com isoniazida pode ter um impacto significativo na prevenção de TB (1). Uma revisão sistemática e meta-análise de estudos coorte de indivíduos com VIH mostrou que a instituição precoce de terapia anti-retroviral é um forte agente preventivo de TB, o que é particularmente importante nos indivíduos com baixo título de CD4+ (7). Tal tem vindo a ser comprovado por vários ensaios randomizados. Quando comparada com a instituição de terapêutica anti-retroviral com contagens CD4+<200cel/µL,  a instituição de terapêutica com CD4+ entre 200 e 350cel/µL representou um decréscimo de 50% na incidência de TB, bem como uma redução de 75% na mortalidade, num estudo no Haiti (8), por exemplo.

Terapêutica preventiva com isoniazida (TPI)

Um outro ponto importante na prevenção de TB associada ao VIH é a terapêutica preventiva com isoniazida em doentes VIH positivos com pouca probabilidade de ter a forma activa da TB (com teste da tuberculina positivo ou sem resultados conhecidos). Há que excluir a possibilidade do indivíduo ter a forma activa da TB, já que estaria a fazer monoterapia com isoniazida, aumentando as probabilidades de vir a adquirir resistência a este fármaco (2). A duração recomendada do tratamento é de seis meses, mas pode ir até 36 meses ou mais em locais de elevada incidência de TB (9).

 

Diagnóstico e tratamento da infecção pelo VIH em doentes com TB ou com suspeita de TB

Caso não tenha sido possível prevenir a passagem para a forma activa da TB, é essencial que os doentes continuem a ser rastreados, diagnosticados e a receber tratamento para a infecção pelo VIH. O tratamento para a TB deve ser iniciado primeiro, seguido pelo tratamento para a infecção pelo VIH.

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Terapêutica preventiva com cotrimoxazol (TPC)

A instituição de terapêutica preventiva com cotrimoxazol em doentes co-infectados com TB e VIH reduz a mortalidade em 25% a 46% (4). Uma vez que estes doentes estão mais susceptíveis a outras infecções, especialmente pneumonia causada pelo pneumocystis jiroveci (10), este é um tratamento a ser iniciado o mais brevemente possível após o diagnóstico de VIH (4).

 

Terapêutica anti-retroviral (TARV)

A instituição de terapêutica anti-retroviral é vital no tratamento do VIH associado à TB(9). Presentemente, as guidelines da OMS preconizam que a terapêutica anti-retroviral é recomendada para todos os doentes com VIH, independentemente da sua contagem de células CD4+ e deve ser iniciada até oito semanas do início do tratamento para a TB ou dentro de duas semanas, para doentes profundamente imunodeprimidos (9) . A medicação actua a dois níveis: directamente, pela intervenção no sistema imunitário do indivíduo, e indirectamente pela redução da taxa de transmissão de VIH e, por conseguinte, de TB associada à infecção por VIH (4). O início precoce da TARV é um factor que salva vidas de doentes VIH positivos com TB. Tal é especialmente visível em doentes com contagens CD4+ abaixo das 50cel/µL, em que o risco de infecção derivada do VIH ou a morte foram minimizadas pelo início da TARV entre as 2 e 4 semanas do tratamento da TB. Excepção é a meningite tuberculosa, em que a instituição de TARV precoce não está associada a um aumento das taxas de sobrevivência, provavelmente devido aos efeitos devastadores da síndrome inflamatória de reconstituição imune (SIRI) no sistema nervoso central (4). Esta síndrome, que ocorre no seguimento da instituição da TARV e consequente aumento das células CD4+, é um agravamento paradoxal dos sintomas de TB (SIRI paradoxal) ou das manifestações clínicas de uma doença previamente assintomática (3). Manifesta-se em cerca de 10% dos doentes com VIH que iniciam terapêutica contra a TB, especialmente em doentes com CD4+< 50cel/µL que iniciaram a TARV nas primeiras 4 semanas do tratamento contra a TB. Os sintomas mais frequentes são o aparecimento/agravamento de sintomas respiratórios e linfoadenopatia (11).

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Interacções entre TARV e a medicação para tratamento da TB

A rifampicina reduz significativamente as concentrações séricas dos inibidores da protease, pelo que não podem ser usados em conjunto. Os regimes preferenciais são baseados em inibidores não-nucleósidos da transcriptase reversa, sendo o efavirenz a primeira escolha (11). Os inibidores nucleósidos da transcriptase reversa podem ser considerados apenas quando são usados 4 fármacos (3). O atazanavir e o amprenavir podem interagir com a claritromicina, levando a alterações no metabolismo de ambos os fármacos. A solução oral de amprenavir pode interagir com o metronidazole, levando a envenenamento por propilenoglicol (2).Há ainda que averiguar possíveis interacções entre os novos fármacos e a TARV.

 Associação entre VIH/SIDA e a Tuberculose Multi-Resistente (TB-MR)

A associação entre o VIH e a TB resistente é complexa e multifacetada.

A TB-MR, e mais recentemente, a TB Extensivamente-Resistente (TB-XR), tornam ineficientes as melhores alternativas de tratamento, com a resistência à isoniazida e rifampicina em ambas, bem como resistências a pelo menos uma fluoroquinolona e um injectável no caso da TB-XR. Tal dificulta grandemente o tratamento, deixando como únicas alternativas viáveis fármacos mais onerosos, menos eficientes e mais tóxicos (12).

Apesar de não se acreditar que a infecção pelo VIH aumente a taxa de aparecimento de mutações espontâneas que conferem resistência, este pode desempenhar um papel no aumento do número de mutantes existentes, já que aumenta o número de indivíduos com TB activa. Mais ainda, a selecção de mutações espontâneas pode ser aumentada pela co-infecção com o VIH de várias formas. Uma vez que os indivíduos com VIH/SIDA possuem uma elevada carga de medicamentos diários, é relativamente fácil que a adesão ao tratamento da TB resistente fique comprometida: para além de ser um tratamento longo que representa um aumento à já pesada carga de medicamentos, estes ainda acarretam a possibilidade de existirem efeitos tóxicos sobreponíveis. A má absorção dos fármacos antituberculose é também uma realidade nestes indivíduos, especialmente a rifampicina e o etambutol (13), bem como a existência de interacções entre fármacos, o que leva a concentrações sub-terapêuticas que induzem a selecção de mutantes resistentes. Para além disto, há a considerar a toxicidade aumentada dos fármacos usados para a TB-MR, que podem sobrepor-se à toxicidade da TARV. Estas incluem a neuropatia periférica (estavudina, didanosina e etambutol), hepatotoxicidade (nevirapina, efavirenz e pirazinamida), rash (abacavir, amprenavir, nevirapina, efavirenz, fosamprenavir e pirazinamida) e efeitos oculares (didanosina e etambutol), entre outros.

A taxa de mortalidade é mais elevada que a co-infecção com a TB susceptível, o que tem implicações graves em locais com fracos recursos económicos e elevada prevalência de TB resistente. A situação económica do país em questão afecta grandemente a capacidade de diagnóstico, quer do VIH, quer da TB-MR, bem como dificulta o acesso a testes de susceptibilidade e a fármacos de segunda e terceira linha (4).

Uma meta-análise pretendeu evidenciar se há ou não associação entre o VIH/SIDA e a TB-MR, utilizando os resultados de 24 estudos. Segundo os resultados desta meta-análise, a probabilidade de um doente com VIH/SIDA ser infectado com TB-MR era 24% mais elevada que um indivíduo VIH negativo (Odds Ratio 1,24; 95%, 1.04-1,43). O referido estudo mostra ainda associação significativa entre a infecção pelo VIH/SIDA e a TB-MR primária (infecção primária com uma estirpe resistente), pelo contrário, não foi encontrada associação significativa entre VIH/SIDA e a TB-MR adquirida. Tal pode ser devido à exposição aumentada a TB-MR quer em locais de elevada prevalência, quer em instituições como hospitais e prisões (13), onde está aumentado o risco de infecção por uma estirpe resistente em indivíduos que nunca foram expostos aos fámacos antibacilares usados no tratamento da TB.

Assim, apesar da infecção por VIH não aumentar por si só a taxa de mutações que conferem resistência, tem a capacidade de aumentar o número de indivíduos que podem fazer selecção de estirpes resistentes ou que manifestam a doença na sua forma resistente, já que está significativamente associada à TB-MR, o que pode potencialmente acelerar a propagação e alcance da TB resistente (14).

 

VIH e resistência às rifamicinas

A infecção com o VIH tem sido apontada em vários estudos como um factor de risco para a aquisição de resistência às rifamicinas. Para além deste factor, também a má adesão ao tratamento antituberculose, imunossupressão avançada, tratamento de outras infecções oportunistas, TARV e pobre absorção gastrointestinal dos fármacos têm sido associados à resistência a esta classe de fármacos.

Panorama português

Em 2010, conhecia-se a serologia para o VIH de 85% dos doentes com tuberculose e em 2011 esse valor foi de 81,44%. Em 2012, parece inverter-se essa tendência. Dos 2590 casos notificados, conhecia-se a serologia para o VIH para apenas 1672 (65%) (15). Tal é claramente problemático, uma vez que estes doentes são os que mais facilmente têm complicações que levam à morte, para além de serem os doentes que mais facilmente transmitem a doença a outros indivíduos. A prevalência de infecção VIH entre os doentes com tuberculose tem sido das mais altas da União Europeia, tendo contudo vindo a diminuir (16). Em 2012 essa taxa foi de 34/100 000 habitantes (15).

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Conclusões

A co-infecção com VIH e TB tem um potencial catastrófico. As evidências de existência de risco associado à infecção pelo VIH de adquirir TB resistente elevam ainda mais este potencial. Se aliarmos o facto de estas duas doenças coexistirem em vários países com elevada prevalência, sendo estes na maioria países com fracos recursos económicos, tal torna o combate à co-infecção uma intervenção de vital importância. É necessário implementar programas de cuidados integrados de VIH/TB. O acesso a fármacos de qualidade e a preços controlados, tanto TARV como terapêutica contra a TB, é algo difícil nestes países. Muitas vezes as instalações que providenciam cuidados para os seropositivos não são as mesmas que integram os cuidados contra a TB, dificultando a monitorização e adesão à terapêutica e, por conseguinte, a taxa de mortalidade associada a esta co-infecção. Mais ainda, é necessária a expansão do alcance da identificação precoce da co-infecção, quer pelo rastreio de VIH nos indivíduos com TB (que activa, quer latente), quer pelo rastreio de TB nos indivíduos VIH positivos. Caso seja identificada a co-infecção, a iniciação da TARV precocemente é essencial para a diminuição da mortalidade associada à co-infecção. A terapêutica preventiva com isozianida para evitar a TB activa e a terapêutica preventiva com cotrimoxazol para evitar outras infecções associadas são outros passos importantes a padronizar, com vista a evitar o agravamento do estado de saúde dos indivíduos.

O fato de os países de maior incidência não possuírem, em grande parte, estruturas de saúde e laboratórios devidamente equipados e certificados para a atempada detecção de susceptibilidade a fármacos leva a que o tratamento empírico da TB inclua antibióticos aos quais as estirpes são já resistentes. Tal exacerba o fenómeno da TB-MR (e eventualmente da XDR-TB), que se propaga nas comunidades e instituições (de saúde, prisionais), acabando por infectar indivíduos VIH positivos, o que piora de sobremaneira o seu prognóstico. Os fracos recursos económicos destes países não lhes permitem também adquirir os dispendiosos (mesmo com ajudas de custo por parte de programas internacionais de combate à TB) equipamentos e materiais que a OMS preconiza como padrão para o teste à susceptibilidade a fármacos, enfatizando a necessidade de haver maior compromisso, tanto por parte dos governos dos próprios países como dos programas internacionais, em financiar e implementar programas estratégicos globais de combate à TB, especialmente à TB-MR e TB-XR.

Concluindo, a co-infecção VIH/SIDA e TB é um assunto que merece a melhor atenção por parte das organizações de saúde, quer internacionais quer governamentais. Existem medidas eficazes a serem tomadas, mas há que padronizá-las e torna-las globalmente acessíveis para que esta epidemia possa ser debelada.

 

Bibliografia

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