Site dedicado à divulgação do tema Tuberculose

Patogénese da Tuberculose

 

A infecção do Mycobacterium tuberculosis (Mtb) segue uma sequência relativamente bem definida de eventos (Figura 1). A tuberculose (TB) é transmitida através de aerossóis contendo Mtb provenientes de uma pessoa infectada. Os aerossóis mantêm-se na atmosfera por várias horas depois de gerados (Kneckel, 2009). Quando inalados, a maioria dos bacilos são retidos pelas barreiras físicas de defesa do corpo que promove a exclusão das partículas para o exterior. Contudo, algumas bactérias não são retidas, sendo aspiradas para o interior do pulmão. Uma vez no pulmão, os bacilos são rapidamente detectados e fagocitados por macrófagos alveolares e provavelmente por células dendríticas (Kaufmann e McMichael, 2005). Durante este processo, os macrófagos alveolares secretam citoquinas e quimiocinas induzindo uma resposta inflamatória local e a migração de monócitos da corrente sanguínea para o local de infecção (Russell, 2007). A apresentação de antigénios de Mtb por células dendríticas a linfócitos T nos nódulos linfáticos induz a migração dos linfócitos para o locar de infecção induzindo a formação do granuloma. Em alguns casos, os bacilos podem disseminar-se antes da formação os granulomas através do sistema linfático ou circulatório para outras partes do pulmão ou órgãos do corpo durante os estádios iniciais da doença.

Ciclo Mtb c legendaPrimir a imagem para aumentar.

Nos granulomas, os macrófagos são activados pelos linfócitos T através da produção de interferão (IFN)-γ e o factor de necrose tumoral (TNF)-α. Estas citoquinas têm por função conter o Mtb no granuloma (Kaufmann e McMichael, 2005; Russell, 2007). Esta estrutura é caracterizada por níveis baixos de oxigénio, pH e nutrientes, restringindo o crescimento do bacilo da TB e estabelecendo latência. Os granulomas podem persistir durante anos e conter eficientemente o patogénio enquanto o individuo se mantiver imunocompetente. Geralmente, 90% dos indivíduos infectados, controlam com sucesso a infecção, de forma assintomática, sendo os bacilos contidos num estado dormente no interior do granuloma: TB latente. Nos casos de TB latente, o controlo desta infecção crónica resulta de um equilíbrio permanente entre o hospedeiro e a micobactéria.

Contudo, cerca de 5% dos indivíduos desenvolvem doença primária progressiva severa e potencialmente fatal. Os mecanismos que determinam a progressão da doença não são totalmente conhecidos mas parecem estar relacionados com factores ambientais e socioeconómicos (e.g. exposição ao Mtb, alta densidade populacional), factores do hospedeiro (e.g. subnutrição, predisposição genética), assim como factores do Mtb (e.g. variação genética, factores de virulência) (Comstock, 1982; Comas e Gagneux, 2009).

Adicionalmente, num pequeno número de indivíduos (cerca de 5%) com infecção latente, alterações no sistema imune devido ao envelhecimento, subnutrição, medicação imunossupressora ou infecção pelo VIH, ocorrea reactivação ou TB secundaria. O granuloma perde a sua estrutura deixando de conter as bactérias viáveis, o que conduz à sua replicação e à disseminação da doença (reactivação da TB) (Verver, et al., 2005).

Nestes casos, o sistema imune é incapaz de conter a infecção, o centro caseoso liquidifica, levando à formação de uma cavidade (Russell, 2007). Os macrófagos não sobrevivem nestas lesões, sendo ineficazes no controlo da multiplicação das bactérias, agora também com uma localização extracelular. Nesta fase, o bacilo pode atingir números muito elevados, sendo bem conhecido o elevado risco de contágio na TB pulmonar cavitada (Miranda, et al., 2012). Os linfócitos T CD8+ localizam-se na periferia do granuloma. Estes, tal como alguns linfócitos T CD4+ com capacidades citolíticas, são capazes de lizar os macrófagos infectados, libertando o Mtb, agora disponível para ser fagocitado por outros macrófagos. Este processo pode resultar na libertação de bactérias viáveis para a corrente sanguínea, originando focos de infecção à distância em vários órgãos, ou as bactérias podem ser libertadas para as vias aéreas onde podem ser expulsas dos pulmões e infectar outros indivíduos.

 

Interacção com os macrófagos

 

Uma das principais razões do sucesso do Mtb é a capacidade de sobreviver e de se replicar nas células do sistema imune responsáveis pela eliminação dos microorganismos invasores: os macrófagos. Os macrófagos são elementos centrais à patogénese da TB e a interacção entre estas células e o Mtb é essencial para a compreensão e definição de estratégias de combate contra a TB. De forma a estabelecer o seu nicho replicativo e a se perpetuar, o Mtb necessita de subverter os mecanismos bactericidas dos macrófagos. Assim, este patogénio desenvolveu estratégias para sobreviver num ambiente hostil como o macrófago.

O Mtb é reconhecido e internalizado pelos macrófagos através de vários receptores, incluindo CD14, receptores sequestradores “scavenger receptors”, o receptor do complemente (RC), o receptor da manose (RM) e o receptor Fcγ (R Fcγ) que participam na internalização da bactéria (Ernst, 1998). Contudo, o RC parece ser o que mais contribui para a internalização do Mtb pelos macrófagos sendo a ausência do RC-3 responsável por uma redução de até 80% da internalização do Mtb por macrófagos e monócitos humanos (van Crevel et al., 2002). Adicionalmente, a invasão do macrófago humano por esta via poderá ser vantajosa para o Mtb reduzindo a activação do macrófago (Caron e Hall, 1998).

Após a internalização, o Mtb encontra-se num organelo chamado fagossoma cuja função é a destruição de microrganismos invasores através de processo de maturação que resulta na formação de um fagolisossoma com elevada acidez (pH≈5,5), e a presença de péptidos antimicrobianos e proteínas degradativas (Flannagan et al., 2009). Contudo, o Mtb desenvolveu mecanismos que inibem a maturação dos fagossomas onde reside de forma a não ser destruído. Paralelamente, este parasita promove a fusão do fagossoma com vesiculas que fornecem os nutrientes que sustentam a replicação (Vergne, et al., 2004).

Um crescente número de observações sugere que o Mtb induz a necrose do macrófago após infecção e replicação até um certo limiar de bactérias intracelulares. O Mtb inibe a produção de prostaglandina E2 (PGE2), que previne a destruição das mitocôndrias e assim  promove a reparação da membrana plasmática levando à necrose e favorecendo a sobrevivência e libertação do bacilo do macrófago, permitindo a disseminação pelos pulmões (Chen et al., 2008; Divangahi et al., 2009).

 

Abeviaturas

Interferão                                                            IFN

Factor de necrose tumoral                                  TNF

Prostaglandina E2                                              PGE2

Mycobacterium tuberculosis                                Mtb

Receptor do complemento                                  RC

Receptor da manose                                           RM

Receptor Fcγ                                                       R Fcγ

Tuberculose                                                        TB

Vírus da imunodeficiência humana                    VIH

Bibliografia

Caron E, Hall A. (1998). Identification of two distinct mechanisms of phagocytosis controlled by different Rho GTPases. Science. 282(5394):1717-21.

Chen M, Divangahi M, Gan H, Shin DS, Hong S, Lee DM, Serhan CN, Behar SM, Remold HG. (2008). Lipid mediators in innate immunity against tuberculosis: opposing roles of PGE2 and LXA4 in the induction of macrophage death. J Exp Med. 205(12):2791-801.

Comstock, GW. Epidemiology of tuberculosis. Am Rev Respir Dis. 1982; 125: 8–15.

Comas, I, e Gagneux, S. (2009). The past and future of tuberculosis research. PLoS pathogens 5, e1000600.

Divangahi M, Chen M, Gan H, Desjardins D, Hickman TT, Lee DM, Fortune S, Behar SM, Remold HG. (2009). Mycobacterium tuberculosis evades macrophage defenses by inhibiting plasma membrane repair. Nat Immunol. 10(8):899-906.

Ernst JD. (1998). Macrophage receptors for Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun

66(4): 1277-81.

Flannagan RS, Cosio G & Grinstein S (2009). Antimicrobial mechanisms of

phagocytes and bacterial evasion strategies. Nat Rev Microbiol 7(5): 355-66.

Miranda, SM, Breiman A, Allain S, Deknuydt F, Altare F. (2012) The tuberculous granuloma: an unsuccessful host defence mechanism providing a safety shelter for the bacteria? Clin Dev Immunol. 139127.

 

Kaufmann, SH, e McMichael, AJ. (2005). Annulling a dangerous liaison: vaccination strategies against AIDS and tuberculosis. Nature medicine 11, S33-44.

Knechel, NA. (2009). Tuberculosis: pathophysiology, clinical features, and diagnosis. Crit Care Nurse 29, 34-43; quiz 44.

Russell DG. (2007). Who puts the tubercle in tuberculosis? Nat Rev Microbiol. 5(1):39-47.

van Crevel R, Ottenhoff TH, van der Meer JW. (2002). Innate immunity to Mycobacterium tuberculosis. Clin Microbiol Rev. 15(2):294-309.

Vergne I, Chua J, Singh SB, Deretic V. (2004). Cell biology of mycobacterium tuberculosis phagosome. Annu Rev Cell Dev Biol. 20:367-94.

Verver, S., Warren, R.M, Beyers, N, Richardson, M, van der Spuy, GD, Borgdorff MW, Enarson DA, Behr MA, van Helden PD. 2005. Rate of reinfection tuberculosis after successful treatment is higher than rate of new tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 171(12):1430-5.