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TB Resistente

O surgimento de estirpes de M. tuberculosis multirresistentes é apontado, conjuntamente com a pandemia da SIDA, como uma das principais razões para a reemergência da TB na década de 1980, o que levou a OMS a decretar esta doença como uma emergência global em 1993. A tuberculose multirresistente (MDR-TB) é um fenomeno provovocado pelos humanos, resultando da selecção de alterações genéticas durante o tratamento devido a:

–  fornecimento errático de antibióticos,

– prescrição incorrecta,

–  fraca aderência dos pacientes ao tratamento.

 

Epidemiologia da MDR-TB (WHO, 2013)

Globalmente, em 2012, dados da Organização Mundial de Saúde (OMS) estimam que cerca de 3,6% dos novos casos diagnosticados de TB e cerca de 20% dos casos de TB em pacientes já tratados anteriormente são MDR-TB. Actualmente, estima-se que existam cerca de 100mil pessoas com MDR-TB, provocada por bacilos resistentes pelo menos à isoniazida e rifampicina, dois dos antibióticos de primeira linha e os mais eficientes no tratamento da doença, o que correspondem a um aumento de aproximadamente 42% em relação aos dados de 2011. Desses casos, estima-se que cerca de 9,6% sejam casos de TB extensivamente multirresistente, em que a estirpe de M. tuberculosis, para além de ser resistente à isoniazida e rifampicina, é também resistente a qualquer quinolona e a pelo menos um antibiótico injectável de segunda linha (i.e. canamicina, capreomicina ou amicacina). As estirpes multirresistentes não respondem ao tratamento padronizado de 6 meses com antibióticos de primeira linha, podendo o tratamento durar até dois anos. Os antibióticos utilizados para o tratamento destes tipos de TB são menos eficazes, mais tóxicos e 50 a 200 vezes mais dispendiosos, tendo também taxas de sucesso mais reduzidas.

Em 2012, praticamente todos os países do mundo reportaram casos MDR-TB, independentemente da sua condição económica (Fig. 1). No entanto, o número de casos varia discretamente. O número de casos notificados de MDR-TB é menor na Europa Ocidental, Central e América do Norte, seguidos por África e a América do Sul. A Europa de Leste apresenta o maior número de casos reportados de MDR-TB. Não é ainda possível determinar qual a tendência global do número de casos de MDR-TB pois os dados provenientes do sistema de vigilância global são ainda incompletos.

MDR-TB globalPrimir a imagem para aumentar.

Resistência adquirida 

As actuais estratégias para o tratamento das doenças infecciosas centram-se na administração de um ou mais compostos cuja principal acção consiste na inibição/activação de alvos de vias metabólicas essenciais à sobrevivência do agente patogénico como a síntese da parede celular, a transcrição e tradução de proteínas e a replicação do ADN, assumindo-se que estes mecanismos são responsáveis pela inibição do crescimento ou morte celular (Walsh, 2000). O exemplo mais conhecido desta estratégia são os antibióticos. Apesar de ser universalmente aceite, esta estratégia apresenta uma séria desvantagem, o surgimento de estirpes resistentes que provocam o aumento da incidência dessas doenças infecciosas.

O surgimento de casos de TB resistente é tão antigo quanto a utilização dos antibióticos para o tratamento desta doença. Estirpes resistentes de Mtb surgiram após a utilização da estretomicina para o tratamento da TB, em 1944, sendo observada a transmição de estirpes resistentes entre humanos  (anónimo, 1948). Nos ultimos anos a maioria dos mecanismos de acção dos antibióticos para o tratamento da TB foram já descritos e a descoberta dos mecanismos genéticos de resistência adquirida pelo bacilo da TB estão a ser estudados.

A resistência adquirida verifica-se quando bactérias de Mtb anteriormente susceptíveis se tornam resistentes aos antibióticos em resultado de alterações genéticas. Tradicionalmente, os pacientes com tuberculose resistente são classificados como tendo resistência adquirida ou primária, baseada na existência de tratamentos anteriores (Figura 2). A OMS definiu resistência adquirida quando é isolado M. tuberculosis resistente em pacientes que já foram tratados para a TB por 1 mês ou mais, e resistência primária quando são isolados bacilos resistentes em pacientes sem um historial de tratamentos anteriores (WHO, 2006).

MDR-TB diagramaPrimir a imagem para aumentar

Na tabela 1 estão descritos os principais antibióticos para o tratamento da TB, o seu mecanismo de acção e os genes cujas mutações conferem resistência.

MDR-TB tabelaPrimir a imagem para aumentar

Outros tipos de resistência

 

Resistência Intrínseca

O Mtb é intrinsecamente resistente à maioria dos antibióticos disponíveis para o tratamento de outras infecções bacterianas. É provável que este tipo de resistência resulte da história evolutiva deste microorganismo, dado que este pertence ao filo das actinobactérias, grupo que compreende algumas espécies produtoras de antibióticos que desenvolveram, consequentemente, mecanismos de resistência intrínseca aos mesmos (Morri set al. 2005).

Um dos factores de resistência intrínseca reside na sua parede celular, contendo lípidos complexos associados ao ácido micólicos que conferem impermeabilidade à entrada dos antibióticos com actividade citoplasmática. Oss micrólitos e claritromicina são disso exemplos (Buriánková, et al. 2004, Bosne-David, 2000). Paralelamente, o Mtb tem várias bombas de efluxo (i.e. transportadores proteicos trans-membranares) que podem excretar os antibióticos do interior do bacilo, impedindo a sua acção. Este factor parece ter um papel preponderante na resistência intrínseca das micobactérias a algumas fluoroquinolonas e aminoglicosideos (Louw, 2009). Adicionalmente, o bacilo da tuberculose produz beta-lactamses que as tornam resistentes aos antibióticos beta-lactamicos (Kwon, et al., 1995).

 

Resistência fenotípica

A resistência fenótipica ou tolerância a antibióticos resulta da capacidade de algumas bacterias sobreviverem à acção de alguns antibióticos sem sofrerem nenhuma mutação que lhes confira resistência adquirida. Esta redução na susceptibilidade a um antibiótico não é hereditária e resulta de alterações fisiologicas da bactéria. Durante a infecção, o Mtb poderá encontrar-se confinado a compartimentos onde o acesso a oxigénio e nutrientes é reduzido, de forma a sobreviver o bacilo entra num estado de dormência, em que cessa a divisão e o seu metabolismo é reduzido, que lhe confere uma resistência temporária a certos antibioticos (Gomez e McKinney, 2004). Este fenómeno é distinto da resistência intrinseca ou adquirida pois não está associado a alterações genéticas e o organismo torna-se susceptivel a esse antiótico quando as condições de stress são removidas e volta a dividir-se. A duração prolongada do tratamento da TB poderá dever-se à dificuldade na eliminação dos bacilos “persistentes”, que desenvolvem tolerância aos antibióticos, particularmente à isoniazida, a qual inibe a síntese dos ácidos micólicos (Karakousis, 2007).

 

Abreviaturas

Tuberculose                                                      TB

Mycobacterium tberculosis                               Mtb

Tuberculose multirresistente                            MDR-TB

Síndroma da Imunodeficiência adquirida       SIDA

 

Bibliografia

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